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氨基酸消旋化會影響分子的整體構(gòu)型和生物活性，提高分離難度。無消旋化偶聯(lián)試劑的出現(xiàn)則有效規(guī)避了消旋化風險，大大減低了純化難度和多肽的大規(guī)模合成成本。目前，這類試劑已成為多肽合成中的重要工具。
炔酰胺類縮合試劑是趙軍鋒教授研發(fā)的一類無消旋化的縮合試劑，統(tǒng)稱趙試劑（代表產(chǎn)品見圖1）。目前我司已與趙教授建立深度合作，推進趙試劑的規(guī)模化生產(chǎn)。其參與的縮合反應無需額外添加催化劑，對空氣和水表現(xiàn)出良好的耐受性，在近中性條件下得到目標酰胺，從而避免了堿引起的消旋化問題。趙試劑通過“兩步一鍋法”的合成策略，已成功用于酰胺，大環(huán)內(nèi)酯，硫代酰胺等活性分子的構(gòu)建（圖2）。進一步了解可參閱一種高效、不消旋的新型炔酰胺縮合試劑。
圖1 趙試劑
圖2 趙試劑介導的縮合反應
趙軍鋒教授課題組開發(fā)了一種聯(lián)烯酮介導的酰胺成鍵方法，為酰胺鍵的構(gòu)筑提供了新的解決思路。該方法無需額外的的催化劑和添加劑參與，其反應路徑是通過羧酸與聯(lián)烯酮反應生成烯基酯中間體，繼而與胺反應得到相應的酰胺產(chǎn)物，避免了消旋化風險并降低了其他副反應的發(fā)生，同時展現(xiàn)出對多種天然氨基酸和非天然氨基酸的廣泛適應性。（圖3）
圖3 苯基聯(lián)烯酮介導的縮合反應
自O(shè)xyma被證明在縮合反應中具有超越傳統(tǒng)苯并三氮唑類試劑的突破性優(yōu)勢后，迅速引起科學家的廣泛關(guān)注，并開發(fā)出一系列Oxyma衍生物，具有高效，無消旋化和爆炸風險等特性。下圖為幾種代表性的不產(chǎn)生消旋化的Oxyma系列衍生物（見圖4）。其反應后的Oxyma副產(chǎn)物，可回收再生為相應的衍生物，最大限度的降低化學產(chǎn)廢量。目前Oxyma系列衍生物已成功用于酰胺，酯等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建，詳細介紹可參見Boc-Oxyma | “一劑雙效”構(gòu)建新型綠色合成體系。
圖4 Oxyma系利衍生物
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）和N-甲基咪唑（NMI）的組合是百時美施貴寶公司開發(fā)的一種高效酰胺縮合體系。這個黃金組合以原位生成高反應活性的N-酰基咪唑鎓鹽的形式促進縮合反應的進行（見圖5），展現(xiàn)出適用底物范圍廣且不發(fā)生差向異構(gòu)化現(xiàn)象等技術(shù)優(yōu)勢，尤其適用于低活性胺和大位阻羧酸參與的縮合反應。進一步了解可參閱高效酸胺縮合的黃金組合：TCFH-NMI。
圖5 TCFH-NMI介導的縮合反應
2-氯-1-甲基吡啶碘化物，簡稱CMPI，又稱 Mukaiyama reagents（向山試劑），其操作便捷，后處理簡單，是一種具有商業(yè)化價值的縮合試劑。CMPI參與的縮合反應一般在弱堿性條件下進行，它與羧酸活化形成羧酸酯，進而經(jīng)親核試劑進攻發(fā)生氨解，醇解反應，高效構(gòu)建關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，并提供優(yōu)異的官能團兼容性和消旋化抑制能力（圖6）。
圖6 向山試劑介導的縮合反應
王銳院士課題組開發(fā)的5-硝基-4,6-二硫氰酸基嘧啶（簡稱NDTP，圖7）是一種溫和，易得且可循環(huán)使用的新型縮合試劑。NDTP促進羧酸形成酰基硫氰酸酯中間體，其具有較高的穩(wěn)定性和類酰氯活性，然后被胺/醇類試劑進攻，能夠快速成鍵且不發(fā)生消旋化（圖8），值得注意的是，在NDTP介導的酯化反應中，在溫和條件下，1分鐘即可成酯。
圖7 NDTP結(jié)構(gòu)式
圖8 NDTP介導的縮合反應
HFT4P?是首款高效、綠色、替代T3P?的新型縮合試劑（圖9），由我司開發(fā)并實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，其反應條件溫和，副產(chǎn)物具有良好的水溶性，操作簡便，可以促進多種易消旋底物的偶聯(lián)反應，并提供更高的收率和對映純度的酰胺（圖10）。
圖9 HFT4P?結(jié)構(gòu)式
圖10 HFT4P?介導的縮合反應
除了上述主流試劑外，硅烷類及硼酸酐等系列物質(zhì)也正逐步用作縮合試劑，具體表現(xiàn)為具有高效的活化能力，廣泛的底物適用性，優(yōu)異的消旋抑制能力。
經(jīng)過22年的不懈努力和積累，昊帆生物在全球多肽合成試劑領(lǐng)域持續(xù)深耕，現(xiàn)已發(fā)展成為具有廣泛定制產(chǎn)品覆蓋能力和顯著規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢的領(lǐng)先企業(yè)。現(xiàn)具備多樣化規(guī)格的消旋抑制試劑的供應能力，滿足各類客戶的特定需求。我們誠摯邀請對該產(chǎn)品感興趣的客戶與我們聯(lián)系，以便進一步了解產(chǎn)品詳情，并探討合作機會。
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